Seminggu setelah Judy Hopps dan Nick Wilde resmi menjadi rekan kerja di Departemen Kepolisian Zootopia (ZPD), [ c ] kepribadian mereka yang bertentangan mempersulit pekerjaan mereka; atasan mereka, Kepala Bogo, mengancam akan memisahkan mereka jika mereka tidak dapat menyelesaikan perbedaan mereka. Judy mulai percaya mungkin ada ular yang berkeliaran di Zootopia setelah menemukan sepotong kulit ular yang terkelupas selama penggerebekan terhadap jaringan penyelundupan; ketika dia membagikan penemuannya, tidak ada yang mempercayainya karena ular sudah tidak ada di Zootopia selama bertahun-tahun. Petunjuk lebih lanjut menunjukkan bahwa ular itu mungkin berada di Gala Zootenial, yang merayakan ulang tahun keseratus berdirinya kota, yang diselenggarakan oleh keluarga lynx yang merupakan keturunan pendiri Zootopia, Ebenezer Lynxley.
Di Gala, Judy berteman dengan Pawbert , putra bungsu keluarga Lynxley yang canggung, sementara Nick memperhatikan sosok berjubah yang menyusup, yang ternyata adalah ular berbisa bernama Gary De’Snake . Saat semua orang panik, Gary menculik Milton, kepala keluarga Lynxley, dan menggunakannya untuk mendapatkan akses ke jurnal lama yang merinci pembuatan dinding cuaca yang mengendalikan zona iklim Zootopia . Judy mengejar Gary, yang meyakinkannya bahwa ular bukanlah hewan jahat dan bahwa jurnal tersebut berisi bukti yang dia butuhkan untuk membantu keluarganya. Berusaha melindungi nama Lynxley, Milton menuduh Judy dan Nick membantu ular berbisa itu agar mereka ditangkap. Situasi semakin memburuk ketika Gary secara tidak sengaja menggigit Bogo, menyebabkan saksi mata percaya bahwa Judy dan Nick bertanggung jawab. Mereka berdua melarikan diri dengan jurnal tersebut sementara seorang pengendara motor tak dikenal membawa Gary.
Kini menjadi buronan, Judy dan Nick dibantu oleh bos kriminal Mr. Big dan putrinya, Fru Fru . Mereka diarahkan kepada Nibbles Maplestick, seekor berang-berang penganut teori konspirasi yang mengetahui tentang reptil. Nibbles membawa mereka ke Marsh Market, bagian terpencil Zootopia tempat komunitas reptil bersembunyi. Di sana, mereka berkonsultasi dengan seekor basilisk bernama Jesús, yang memberi tahu mereka bahwa rumah asli para reptil terkubur selama pembangunan Tundratown , bagian Arktik Zootopia.
Gary mengambil jurnal dari Judy dan melarikan diri melalui terowongan air. Judy dan Nick kemudian mendaki gunung menuju sebuah pondok yang terbengkalai. Mereka bertengkar, menyebabkan pena perekam milik mereka berdua rusak, membuat Judy sedih. Di pondok itu, Judy menemukan bukti bahwa reptil pernah hidup berdampingan secara damai di Zootopia. Petugas ZPD yang mengejar mereka berhasil menangkap Nick, sementara Judy diselamatkan oleh Gary dan pembantunya yang mengendarai sepeda motor, yang ternyata adalah Pawbert. Mereka menemukan bahwa nenek buyut Gary, Agnes, adalah penulis jurnal tersebut dan pendiri sejati Zootopia. Mereka mengetahui bahwa Ebenezer mencuri penghargaan tersebut dan menjebaknya atas pembunuhan pembantu kura-kuranya, yang mencoba menghentikan Ebenezer menghancurkan paten asli dinding cuaca ; sejak saat itu, ular dijauhi sebagai makhluk berbahaya.
Nick, bersama dengan sejumlah penjahat lainnya termasuk musuh lamanya Dawn Bellwether , melarikan diri dari penjara dengan bantuan Nibbles. Nick dan Nibbles menemukan Judy di dinding cuaca. Di sana, Judy, Gary, dan Pawbert mengaktifkan menara jam tua untuk menemukan distrik reptil yang terkubur, dan menyimpulkan bahwa paten aslinya tersembunyi di rumah Agnes. Namun, Pawbert mengkhianati Judy dan Gary, mengungkapkan niatnya untuk mendapatkan rasa hormat keluarganya dengan membakar paten tersebut. Dia menyuntik Judy dengan racun ular, melemparkan Gary yang berhati dingin ke salju, dan mencuri pena penawar racun yang dapat menyembuhkan Judy. Sesampainya di dinding cuaca, Nick berkelahi dengan Pawbert untuk memperebutkan pena tersebut dan melemparkannya ke Gary, yang kemudian menyembuhkan Judy. Nick dan Pawbert jatuh dari dinding, tetapi Judy menyelamatkan Nick sementara Nibbles dan Walikota Brian Winddancer menghentikan Lynxley lainnya. Judy dan Nick memperbaiki persahabatan mereka dengan akhirnya terbuka tentang ketidakamanan emosional mereka.
