Di Woodsboro, Scott, penggemar franchise Stab, dan pacarnya Madison mengunjungi rumah Stu Macher setelah mendengar desas-desus bahwa dia mungkin selamat setelah kepalanya dilempari televisi. [ a ] Mereka dibunuh oleh Ghostface , yang membakar rumah tersebut.
Di Pine Grove, Indiana , Sidney Prescott telah membangun kehidupan baru untuk dirinya sendiri. Ia menikah dengan kepala polisi Mark Evans, menjalankan kedai kopi, dan mengurus anak-anaknya, termasuk putri remajanya Tatum, yang dinamai sesuai nama sahabat Sidney yang telah meninggal, Tatum Riley . Sidney menerima telepon dari Ghostface, yang meminta panggilan video dan mengungkapkan dirinya sebagai Stu yang sudah tua dan penuh bekas luka. Stu mengumumkan bahwa ia akan mengejar Tatum dan berdiri di luar teater tempat Tatum dan teman-teman sekelasnya sedang berlatih. Sidney tiba bersama polisi saat Ghostface melarikan diri setelah membunuh teman-teman sekelas Tatum, Hannah dan Aaron.
Malam itu, Ghostface muncul dari loteng Sidney dan menodong Tatum dengan pisau. Mark menyerangnya tetapi pingsan setelah jatuh dari tangga. Sidney membawa Tatum ke ruangan aman untuk menghindari Ghostface dan menggunakan pintu keluar alternatif ruangan itu untuk meninggalkan rumah. Ghostface mengejar mereka tetapi tertabrak fatal oleh Gale Weathers dan asistennya , Mindy dan Chad Meeks-Martin . Setelah topeng Ghostface dilepas, Sidney mengenalinya sebagai pria mencurigakan yang membeli kopi darinya sebelumnya, dan polisi menemukan bahwa dia adalah Karl Gibbs, seorang pembunuh yang melarikan diri dari rumah sakit jiwa terdekat. Sidney dan Gale mendapatkan informasi lebih lanjut tentang Karl dari pengawas rumah sakit jiwa, Marco, yang juga mengenali Stu sebagai ” John Doe ” yang baru saja dibebaskan dan tidak memiliki ingatan sebelum berada di Woodsboro dan tinggal di kamar sebelah Karl.
Mindy menduga bahwa karena Ghostface selalu memiliki hubungan pribadi dengan targetnya, Tatum harus mengumpulkan semua temannya di satu tempat. Sementara Sidney setuju untuk diwawancarai oleh Gale di televisi untuk menarik perhatian Stu, Tatum, pacarnya Ben, dan teman-temannya Chloe dan Lucas bertemu di sebuah kedai. Tanpa sepengetahuan mereka, Mark disergap dan ditikam berulang kali oleh Ghostface di rumahnya.