Randy, seorang paramedis , dan rekannya Mike berada di dalam ambulans (kode panggilan Medic #42) dalam shift 24 jam. Sering merasa ditegur, terlalu banyak bekerja, dan diabaikan oleh para profesional kesehatan dan rekan-rekan personel berseragam, Randy menghadiri wawancara kerja di sebuah perusahaan asuransi, dengan menekankan bahwa ia mengalami kelelahan kerja . Karena yakin tidak diterima, ia melapor untuk shift berikutnya dengan perasaan sedih dan mudah marah. Suasana hatinya memburuk ketika atasannya, Shanice, menugaskannya untuk mendampingi Jessica, seorang siswa magang. Malam itu menandai awal dari shift 24 jam Randy yang melelahkan bersama Mike dan Jessica.
Enam jam setelah memulai shift, Randy menerima telepon yang menawarkannya pekerjaan di bidang asuransi. Dengan gembira, ia menyampaikan kabar tersebut, tetapi Shanice menginstruksikan dia untuk menyelesaikan shiftnya sebelum pindah ke posisi barunya. Sisa malam itu sangat menegangkan dan menguras emosi. Tim merawat seorang pria dengan tongkat yang tertancap di matanya, secara tragis kehilangan seorang anak laki-laki berusia 11 tahun setelah mengantarkannya ke rumah sakit, dan menahan seorang individu yang mengalami gangguan jiwa yang percaya bahwa dirinya adalah Presiden Amerika Serikat—sebuah kejadian yang hampir mengakibatkan pasien dan Mike ditembak oleh petugas polisi di tempat kejadian. Awalnya, Jessica sangat kritis terhadap keputusan Randy dan pendekatannya terhadap perawatan darurat. Namun, seiring berjalannya malam, dia mulai memahami mengapa paramedis melakukan apa yang mereka lakukan—terutama Randy, yang telah bertugas di bidang ini selama 18 tahun.
Menjelang akhir shift, kru merespons kecelakaan mobil parah dan menjadi yang pertama di lokasi kejadian yang berhasil menyelamatkan seorang ibu dan bayinya. Randy memberi label mereka sebagai pasien Prioritas 1, dan memutuskan untuk mengalihkan mereka ke rumah sakit terdekat meskipun telah diinstruksikan untuk membawa mereka ke rumah sakit universitas. Sesampainya di sana, tim ditegur oleh Kepala Dr. Serrano, hingga Jessica turun tangan dan mengungkapkan dirinya sebagai dokter residen UGD yang baru.
Di penghujung malam, Randy dikejutkan dengan ucapan perpisahan yang mengharukan dari rekan-rekan dan atasannya untuk shift terakhirnya. Setelah memulai pekerjaan barunya di perusahaan asuransi, Randy kesulitan beradaptasi dengan ritme kerja kantor yang lambat dan tenang. Menyadari bahwa ia lebih cocok di lapangan, ia mengundurkan diri dan kembali ke perannya sebagai paramedis.
